抗戰(zhàn)初期，蔣介石的態(tài)度是積極的，拼中國之國力與日寇血戰(zhàn)。進入相持階段后，開始消極抗日積極反共。還進行了積極的外交活動，并出席了開羅會議。
１９３７年７月，日軍發(fā)動盧溝橋事變，中國軍隊奮起抗擊，偉大的中華民族的抗日戰(zhàn)爭由此揭開序幕。事變發(fā)生后，當時正在廬山舉辦訓(xùn)練團的蔣介石是準備應(yīng)戰(zhàn)的，但仍抱有和平的幻想。平津、華北相繼告急，此時國民政府為共赴國難而召開的廬山談話會上，蔣介石態(tài)度明朗地表明，最后關(guān)頭已經(jīng)到來，決心拼死抗戰(zhàn)。此次談話，確定了抗戰(zhàn)的方針，蔣介石已經(jīng)接受了中共倡導(dǎo)已久的抗日民族統(tǒng)一戰(zhàn)線的主張。日本妄圖占領(lǐng)整個華北時，蔣介石也調(diào)兵遣將，向河北、察哈爾不斷增兵，以圖挽回局勢。淞滬告急后，南京國民政府遷至重慶，并積極實施以四川為抗戰(zhàn)總基地的大后方戰(zhàn)略。南京失守后，組織難民及工廠內(nèi)遷，這也是蔣介石統(tǒng)帥部設(shè)計的全面抗戰(zhàn)方略中不可缺少的一部分。可以看出，抗戰(zhàn)爆發(fā)后，蔣介石的抗戰(zhàn)態(tài)度是比較積極的。
１９３７年８月１３日，淞滬會戰(zhàn)打響，抗日戰(zhàn)爭全面爆發(fā)，８月２０日，國民政府組成了以上海為中心，包括蘇南和浙西的第三戰(zhàn)區(qū)。在整個淞滬抗戰(zhàn)期間，軍事上的實際指揮者是蔣介石。歷時３個月的淞滬會戰(zhàn)，是抗日戰(zhàn)爭爆發(fā)后的第一次重大戰(zhàn)役，蔣介石主動出擊，并且打破日軍三個月滅亡中國的迷夢。在整個戰(zhàn)役中，蔣介石親自組織和指揮，他親自制定了作戰(zhàn)計劃，調(diào)集了７３個師參加這次會戰(zhàn)，占當時蔣介石軍事委員會能夠指揮的部隊的三分之一強，而這些部隊都是蔣介石的嫡系部隊。參戰(zhàn)的７０余萬大軍，在蔣介石及軍委會的統(tǒng)一組織下，不分派系，同仇敵愾，為保衛(wèi)祖國而戰(zhàn)，顯示了中國軍民的抗戰(zhàn)意志和力量。
蔣介石
日軍占領(lǐng)上海后，隨即轉(zhuǎn)兵直逼中國的首都南京。國民黨軍隊雖然在南京外圍同日軍進行了許多戰(zhàn)斗，并給予敵人一定殺傷，但最終未能阻擋多路日軍的猛烈攻擊，南京失守，南京的陷落令舉國震動。１９３８年１月，蔣介石在開封召開軍事會議，會上他強調(diào)說中國政府要繼續(xù)抗戰(zhàn)下去。并指出，高級將領(lǐng)要有堅持抗戰(zhàn)的決心，下令逮捕并懲處了擅自撤退的第三集團軍總司令韓復(fù)榘。隨后，中國將士為保衛(wèi)徐州，同日軍展開了殊死搏斗。同年３月下旬至４月上旬，中國軍隊在臺兒莊地區(qū)對孤軍深入的日軍進行英勇頑強的阻擊和外線迂回包圍。經(jīng)數(shù)日激戰(zhàn)，最終打敗進攻敵軍，殲敵１萬余人。臺兒莊大捷，是抗戰(zhàn)以來國民黨正面戰(zhàn)場取得的最重大的勝利，從南京淪陷到主動放棄徐州，蔣介石調(diào)集的部隊與敵周旋５個多月，雖有巨大犧牲，但達成了以空間換時間的目的，各軍得以補充和訓(xùn)練以恢復(fù)和增強戰(zhàn)斗力。
同年６月，國民政府組織了抗戰(zhàn)以來規(guī)模最大的一次會戰(zhàn)——武漢保衛(wèi)戰(zhàn)。戰(zhàn)爭中中國守軍雖進行了英勇抵抗，但未能阻擋日軍攻勢，最終蔣介石決定放棄武漢。但此次會戰(zhàn)殲傷敵軍數(shù)萬人，大大消耗了日軍的有生力量，日軍戰(zhàn)略進攻之勢由此衰落，中國的抗日戰(zhàn)爭由戰(zhàn)略防御轉(zhuǎn)入戰(zhàn)略相持階段。
可見，整個戰(zhàn)略防御階段，國民黨軍隊的抗戰(zhàn)是比較主動積極的，能夠在合作抗日的旗幟下，與中共協(xié)同作戰(zhàn)，對日軍進行了較有力的抗擊，大大消耗了日軍實力，擴大的戰(zhàn)爭規(guī)模，使日軍在戰(zhàn)略上日益陷入被動地位。戰(zhàn)爭進入相持階段后，國民黨軍受片面抗戰(zhàn)路線的束縛而逐漸陷于消極抗戰(zhàn)狀態(tài)。
全面抗戰(zhàn)以來，蔣介石積極尋找抗戰(zhàn)盟友，并一直寄希望于英美等國“主持公道”，期望他們出手干預(yù)和制止日本侵略。然而在初期的抗戰(zhàn)中，英美等西方大國對日本的侵略采取綏靖政策，一再拋棄蔣介石，使其陷入十分艱難的境地，蔣介石對英美的希望一再落空。然而蔣介石在孤立的境地中表現(xiàn)出自己的堅強個性和堅定態(tài)度，毅然遷都重慶，組織軍隊展開英勇抗戰(zhàn)。
為了營造一個有利的國際環(huán)境特別是獲得國際援助，蔣介石主動改善了同蘇聯(lián)的關(guān)系。１９３７年８月２０日，中國與蘇聯(lián)簽訂了中蘇互不侵犯條約，奠定了蘇聯(lián)援華抗日的政治基礎(chǔ)。１９３７年９月初，蘇聯(lián)運往中國的戰(zhàn)斗機有７２架，轟炸機５４架，以及大量炮彈。１１月１日，中蘇雙方又簽訂五千萬美元借款協(xié)定。并于１９３８年和１９３９年兩次簽訂信用貸款，總額共計兩億美元。蘇聯(lián)的援助不僅及時，而且作用巨大，幫助中國抵擋住了日本的戰(zhàn)略進攻。蔣介石還成功地獲得了蘇聯(lián)局部的暗中軍事支持。整個抗戰(zhàn)期間，蘇聯(lián)先后共派遣兩千名空軍志愿人員參加，并派出大批軍事顧問來華。
蔣介石雖在抗戰(zhàn)以來堅持抗戰(zhàn)，但其中并未放棄和談的幻想，時刻準備與日本握手言和。硝煙背后，雙方曾選擇了德國扮演調(diào)停角色。然而，基于雙方利益的沖突，最終使得德國駐華大使陶德曼的幾次調(diào)停都歸于失敗。而中日密談卻一直未停，國民政府的軍政要員曾通過多種渠道與日本秘密接觸，進行“和平”試探和討價還價。蔣介石與日本談判的目的，一是希望通過和談，做出有限妥協(xié)，結(jié)束戰(zhàn)爭，二是做給美蘇等國看，從而得到他們的幫助，三是拖延時間，等待國際形勢變化。從中也可看出其動機既有反共對日妥協(xié)的一面，也有延緩日軍進攻，推遲汪偽政權(quán)成立的目的，這也是蔣介石抗戰(zhàn)兩面性的反映。
中日戰(zhàn)爭的爆發(fā)，使整個世界處于一個利益紛爭加劇國際格局大變動的復(fù)雜環(huán)境中。堅持正面戰(zhàn)場抗日作戰(zhàn)的同時，蔣介石密切關(guān)注著國際形勢的發(fā)展，極力捕捉每一個有利于中國抗戰(zhàn)的轉(zhuǎn)機。
此外，抗日期間，蔣介石在維護主權(quán)和領(lǐng)土完整上也曾做出過一些努力。
太平洋戰(zhàn)爭爆發(fā)后，在中國掀起了廢約運動。接下來經(jīng)過中美、中英之間艱苦談判改訂新約，美英兩國正式宣布廢除在中國的特權(quán)。１９４５年初，在旨在重建戰(zhàn)后秩序的雅爾塔會議上，蔣介石被盟友暗算，成了蘇聯(lián)的盤中餐。１９４５年８月，宋子文與莫洛托夫簽訂中蘇友好同盟條約后，蔣介石逐漸發(fā)現(xiàn)自己在與共｜｜產(chǎn)黨爭奪東北時被斯大林耍了后，并沒有與莫斯科建立親密關(guān)系，“友好同盟”終成一紙空約。抗戰(zhàn)中，蔣介石在光復(fù)臺灣問題上，態(tài)度是積極和堅定的。其堅持提出并在抗戰(zhàn)勝利后實現(xiàn)了這一目標。１９４５年１０月２５日，臺灣地區(qū)日軍投降儀式在臺北舉行，收復(fù)了祖國的一塊重要失地。而在香港問題上，蔣介石的滿腔熱情卻因國力的弱小而被潑了冷水。蔣介石栽入英國人手中，香港問題留下余根。在新疆，收服了盛世才，使新疆行政權(quán)回歸中央；在西藏問題上，蔣介石與國民政府堅持西藏主權(quán)問題的不妥協(xié)態(tài)度，苦心經(jīng)略西藏，綏和了漢藏關(guān)系，增進了漢藏感情。
為促成有利于中國抗戰(zhàn)的局面，除利用外交關(guān)系外，蔣介石在內(nèi)政建設(shè)也進行了一些努力。
抗戰(zhàn)初期，由于戰(zhàn)局未穩(wěn)，大片國土淪陷，悲觀懷疑情緒滋長。為了統(tǒng)一全黨思想，堅定民眾信心，改革以往施政綱領(lǐng)以團結(jié)所有抗戰(zhàn)力量，１９３８年初，蔣介石嚴懲了一批抗戰(zhàn)不力的將領(lǐng)；調(diào)整了黨政軍領(lǐng)導(dǎo)機構(gòu)，他辭去了行政職務(wù)專事軍職，統(tǒng)率全國軍隊；連續(xù)召開軍事會議，檢討前期抗戰(zhàn)得失。此外，１９３８年３月２９日至４月１日，國民黨在武漢召開的臨時全國代表大會在統(tǒng)一思想，振興國民黨方面也起了積極作用。會上，蔣介石專門作了一個題為對日抗戰(zhàn)及本黨前途的長篇報告，揭露了日本帝國主義“大陸政策”是侵略中國的一貫相傳的政策，強調(diào)我們國家和民族如要生存舍抗戰(zhàn)別無他途。蔣介石還分析了敵我態(tài)勢，對抗戰(zhàn)前途作了樂觀的展望。而且在這次會議中，蔣介石榮任國民黨總裁，更有利于削弱汪精衛(wèi)的權(quán)力，打擊親日勢力，但也給了蔣介石獨裁專制一個合法的依據(jù)。
１９３８年１１月，蔣介石在南岳召開軍政官員聯(lián)席會議，希望此次會議能成為國軍振興的起點。會議主要議題是總結(jié)第一期作戰(zhàn)經(jīng)驗教訓(xùn)，并確定第二期抗戰(zhàn)的戰(zhàn)略方針，全面整訓(xùn)軍隊也是此次會議的重要議題。南岳會議是在抗戰(zhàn)主題下進行戰(zhàn)略機制大調(diào)整的會議，蔣介石及時抓住了抗戰(zhàn)形勢的轉(zhuǎn)化，極大鼓舞了全國軍民的斗志。并把游擊戰(zhàn)提高到戰(zhàn)略高度。將部隊進行分批整訓(xùn)，恢復(fù)和強化了戰(zhàn)斗力，正面戰(zhàn)場的抗戰(zhàn)也進入了一個新階段。
隨著日軍在中國戰(zhàn)場侵略步伐受阻后，日本接連兩次發(fā)表近衛(wèi)聲明，企圖政治誘降。國民黨內(nèi)的對日妥協(xié)投降分子活躍起來，汪精衛(wèi)的親日集團公開叛國投敵。蔣介石與汪精衛(wèi)決裂后，為澄清因汪精衛(wèi)而引起的思想混亂，堅定民心，穩(wěn)定軍心，蔣介石加緊了建立自己絕對權(quán)威的步伐。１９３９年１月，國民黨五屆五中全會召開，設(shè)立了國防最高委員會，蔣介石為委員長，確立了蔣介石對黨政軍一體化領(lǐng)導(dǎo)的高度集權(quán)體制。在當時內(nèi)外交困時刻，蔣介石在加強專制獨裁同時，不失時機地在其構(gòu)建的力行哲學(xué)中充實民族主義精神，發(fā)動“國民精神總動員運動”，以使思想意識的統(tǒng)一與權(quán)力的集中相一致。
蔣介石還利用抗戰(zhàn)時機，大張旗鼓地在西南地區(qū)統(tǒng)一軍政，力圖完全控制西南各省，為此努力經(jīng)略西南地區(qū)為大后方。國民政府遷至重慶后，四川的重要性進一步突出，經(jīng)過一段艱難歷程后，蔣介石實現(xiàn)了芝麻開門的神話故事，將四川“中央化”。而當時仍處于地方力量割據(jù)狀態(tài)的云南也是蔣介石一直以來的心病。隨著戰(zhàn)爭形勢的變化，云南的戰(zhàn)略地位愈顯重要。圍繞云南的控制權(quán)，蔣介石與“云南王”龍云展開了一系列斗爭。蔣介石采取了調(diào)出、派進和解決的三步法，逐漸將自己的勢力滲透到云南各個領(lǐng)域，實現(xiàn)了云南的“中央化”。
在抗戰(zhàn)中，蔣介石并沒有放棄反共，與中共的關(guān)系隨著抗日形勢的變化發(fā)展先后經(jīng)歷了合作，溶共，限共，直至反共。
１９３９年１０月，蔣介石兼任四川省主席
日本開始了全面侵華戰(zhàn)爭后，中華民族面臨亡國滅種的嚴重危險。在全國抗日救亡運動不斷高漲和中國共｜｜產(chǎn)黨倡議國共合作抗戰(zhàn)的情況下，１９３７年，國民黨中央通訊社發(fā)表了中國共｜｜產(chǎn)黨為公布國共合作宣言，國民黨和共｜｜產(chǎn)黨拋開了十年來的恩恩怨怨，攜起手來，共御外侮。正面戰(zhàn)場戰(zhàn)斗打響后，中共積極協(xié)助。淞滬會戰(zhàn)、太原會戰(zhàn)中，中共方面予以了積極配合，在這期間，林彪、聶榮臻率領(lǐng)的一一五師取得的平型關(guān)大捷是全面抗戰(zhàn)爆發(fā)后，中國軍隊的第一個殲滅戰(zhàn)。忻口防御戰(zhàn)，也是抗戰(zhàn)以來蔣介石指揮國共雙方軍隊互相配合，共同作戰(zhàn)，有力抗御敵人的一次重要戰(zhàn)役。在整個防御階段，中共領(lǐng)導(dǎo)八路軍、新四軍及各界民眾自衛(wèi)武裝，有力配合了國民黨正面戰(zhàn)場作戰(zhàn)，尤其是敵后抗日游擊戰(zhàn)爭的展開，抗日民主根據(jù)地的建立，有力支持了友軍的正面防御。國共雙方的團結(jié)合作，使得戰(zhàn)爭形勢逐漸朝有利于中國的方向發(fā)展，順利進入了戰(zhàn)略相持階段。
然而，進入戰(zhàn)略相持階段后，蔣介石對共｜｜產(chǎn)黨的疑心也越來越重，想搞兩黨合并和統(tǒng)一。早在抗戰(zhàn)前就存有的“溶共”心情，到抗戰(zhàn)爆發(fā)后更為迫切。１９３９年１月２１日至３１日，中國國民黨在重慶召開了第五屆中央執(zhí)行委員會第五次全體會議，主要議題是抗戰(zhàn)和黨務(wù)問題。關(guān)于黨務(wù)問題，蔣介石做了題為喚醒黨魂，發(fā)揚黨德與鞏固黨基的報告。這次會議把中共力量的壯大及其政治地位的提高，視為國民黨自身頹勢的一個重要原因。于是，國民黨確定了以“溶共、防共、限共”的手段來試圖達到其壯大自身的目的，還設(shè)置專門的“防共委員會”。五屆五中全會極力制造反共輿論，確立了“溶共、防共、限共、反共”方針。并開展國民精神總動員運動，以求從根本上否定中共及共產(chǎn)主義思想體系。
五屆五中全會后，蔣介石先后掀起了三次反共高潮，尤其是１９４１年的皖南事變，使國共合作統(tǒng)一戰(zhàn)線幾近破裂。１９４１年１月４日，奉蔣介石密令北移的新四軍軍部及其所屬皖南部隊９０００余人，在葉挺、項英率領(lǐng)下，踏上北上征途。６日，行至茂林時，突遭國民黨軍７個師８萬余人的襲擊。新四軍被迫還擊，血戰(zhàn)七晝夜，終因寡不敵眾，彈盡糧絕，大部分將士壯烈犧牲，軍長葉挺被俘，副軍長項英遇害。這就是震驚中外的皖南事變。１月１７日，蔣介石反誣新四軍“叛變”，宣布取消新四軍番號，還聲稱將葉挺交付“軍法審判”。皖南事變真相被揭露后，國內(nèi)外輿論對國民黨嚴加指責(zé)，對共｜｜產(chǎn)黨抱以同情和支持，國際上也反對蔣介石反共。在內(nèi)外責(zé)難的處境下，蔣介石被迫縮小事件影響。
隨著抗戰(zhàn)形勢的好轉(zhuǎn)，國共之間的斗爭雖更加頻繁，但在中華民族整體利益面前，蔣介石不得不堅持抗戰(zhàn)到最后勝利的到來。因為蔣介石的聲望，隨著太平洋戰(zhàn)爭的爆發(fā)，已越出了國界。由于中國戰(zhàn)場的作用，蔣介石也隨之身價百倍。１９４２年１月，中國戰(zhàn)區(qū)盟軍統(tǒng)帥部成立，蔣介石任最高統(tǒng)帥。１９４３年１１月，蔣介石參加“開羅會議”，與羅斯福、丘吉爾共商國際大計，其達到了政治生涯頂點。政治上越是突出，軍事上越是不敢怠慢。蔣介石和國民政府在抗戰(zhàn)最后關(guān)頭依然頑強出擊，英勇抵抗。豫湘桂大潰敗后，重整旗鼓，取得湘西戰(zhàn)役的勝利，日軍結(jié)束了在中國戰(zhàn)場上的全部戰(zhàn)略進軍，１９４５年８月１５日，日本宣告無條件投降。舉國歡慶的同時，蔣介石一刻不放松地加緊了受降和接收工作。
